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A型肉毒毒素在泌尿外科领域的应用
2009-03-02   作者:叶云龙,廖利民   来源:

       肉毒毒素(Botulinum toxin, BTX)是由革兰氏染色阳性的厌氧芽孢梭菌属肉毒杆菌在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素,是自然界中已知毒力最强的毒素之一[1]。根据其免疫学方面的不同已经分离出7种亚型,分别被命名为A、B、C、D、E、F和G[2]。其中,A型肉毒毒素(Botulinum toxin type A,BTXA)的结构功能及作用机制已较为清楚,并最早应用于临床。目前,BTXA有3种制品:美国Botox、英国Dysport、中国“衡力”BTXA。1单位Botox相当于约3单位Dysport。中国“衡力”为干粉制剂,需冷藏保存,使用时以生理盐水稀释至所需浓度。近年来,A型肉毒毒素广泛应用于泌尿外科领域。
      1.肉毒毒素的结构功能及作用机制
1.1结构与功能肉毒毒素在肉毒杆菌胞液中产生,通常以一种复合体形式存在,即神经毒素和血凝素(或非血凝活性蛋白)的复合体,也叫前体毒素。目前的3种A型肉毒毒素制品都是这种复合体。各亚型神经毒素的分子量相似,约150 kDa,为单一多肽链。蛋白分解酶或还原剂(如巯基乙醇、尿毒素等)将其切割成一条100 kDa的重链(H链)和一条50 kDa的轻链(L链)而显示毒性。重链和轻链间至少有1个二硫键连结,二硫键有维持毒素完整和毒性的作用[3]。
       1.2对神经肌肉接头的基本作用机制周围胆碱能神经末稍的轴浆中有3种重要的蛋白,作用于含有乙酰胆碱的囊泡的融合与出胞过程,它们是囊泡相关蛋白(VAMP)、突触相关蛋白(SNAP25)和突触融合蛋白(syntaxin),三者共同组成可溶性N乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白(NSF)受体复合物(SNARE),促使囊泡向轴突膜靠近,有助于囊泡与轴突膜的融
合。肉毒毒素作用于神经肌肉接头,抑制神经递质乙酰胆碱的释放,这一过程分为如下4步进行:①结合:肉毒毒素到达周围胆碱能神经末稍的轴突膜后,其重链的羧基端与轴突膜表面受体,即神经节苷脂有关的蛋白快速、特异、不可逆地结合。少数患者对A型肉毒毒素治疗无效,可能是产生抗体或者A型肉毒毒素轴突膜受体的结构、组织产生变异。②移位:结合后的毒素受体复合物内陷入胞,形成吞饮小泡,并与胞液中的胞内体融合。由于胞内体内部质子泵的主动酸化产生低pH环境,使得毒素构形发生变化。重链的氨基端介导轻链移位进入胞液。③切割:在胞液中,轻链(蛋白分解活性集中于氨基端)作为锌肽链内切酶发挥其特异性毒性作用,对SNARE中的某种蛋白进行切割[4]。A和E型毒素切割突触相关蛋白,B、D、F和G型毒素切割囊泡相关蛋白,C型毒素则切割突触相关蛋白和突触融合蛋白[5]。④抑制递质释放:蛋白被切割后,囊泡融合、出胞过程受阻,从而抑制了囊泡内乙酰胆碱释放至神经肌肉接头间隙,阻断接头处的兴奋传递而使肌肉失去收缩能力,导致肌肉松弛性瘫痪。A型肉毒毒素作用于骨骼肌(例如尿道外括约肌神经肌肉接头处),抑制乙酰胆碱的释放,本质上是一种化学性去神经支配。表现为:含乙酰胆碱的囊泡向轴浆膜表面积聚,神经轴突末梢部分开始发芽,并深入肌肉,待轴突萌芽形成新的突触接触后恢复功能[6]。骨骼肌全部恢复大约需要2~4个月[7]。除此之外,A型肉毒毒素在泌尿外科领域的应用,还涉及以下作用机制。
      1.3A型肉毒毒素的其他作用机制
        1.3.1对传入神经通路的作用除乙酰胆碱及其受体外,膀胱的传入纤维还有其他几种受体:香草碱、神经激肽、神经生长因子[8]。作用于这些受体的神经递质有:三磷酸腺苷、P物质、神经激肽A、一氧化氮、降钙素基因相关肽(CGRP)[9]。A型肉毒毒素通过阻止膀胱传入纤维神经递质的释放,最终抑制膀胱逼尿肌收缩[10]。对平滑肌效应的持续时间较骨骼肌长,膀胱逼尿肌注射A型肉毒毒素后,疗效可持续6~12个月。
        1.3.2对感觉神经的作用A型肉毒毒素能抑制P物质等神经调节剂的释放。P物质是一种神经多肽,与痛觉、血管扩张和神经源性炎症有关。
        1.3.3对副交感神经的作用乙酰胆碱也是大多数副交感节后纤维的神经递质,因此,A型肉毒毒素也可用于治疗自主神经性疾病。
     2A型肉毒毒素在泌尿外科的应用
       2.1经尿道或经会阴尿道外括约肌注射途径
        2.1.1神经源性逼尿肌括约肌协同失调(DSD)Dykstral等于1988年首次报道了BTXA的这方面应用,他们采用前瞻性研究,对11例诊断为脊髓损伤(SCI)合并DSD的患者进行经尿道或经会阴BTXA(Botox 140 U及240 U)尿道外括约肌注射,8例患者平均残余尿减少146 ml,7例平均尿道压下降27 cmH2O(1 cmH2O=980665 Pa),5例自主神经反射障碍症状减轻;疗效持续50 d[11]。2年后,Dykstra和Sidi又对5例相同诊断的患者进行随机、双盲安慰剂对照研究,5例均有疗效,平均残余尿减少125 ml,平均尿道压下降25 cmH2O,排尿期膀胱压平均下降30 cmH2O,3例自主神经反射障碍症状患者均有改善,疗效持续约2个月[12]。Schurch等报道24例SCI合并DSD患者,行经尿道BTXA(Botox,100 U)或经会阴BTXA(Dysport,250 U)尿道外括约肌注射术,21例患者的DSD期间最大尿道压、DSD持续时间、基础尿道压均显著的改善,而在残余尿、平均膀胱压和自主神经反射障碍症状方面无明显改善;单次注射疗效持续时间为2~3个月,重复注射持续9~12个月[13]。De Seze等对13例SCI合并DSD患者采用随机、双盲利多卡因对照研究,经会阴注射100 U的Botox(治疗组5例)或05%利多卡因(对照组8例);注射后1 d、7 d、30 d,治疗组的残余尿比对照组的明显减少,满意度评分和最大尿道压也优于对照组;疗效持续时间<3个月的患者占总数的31%,持续3个月的占46%,而>3个月的占23%[14]。国内廖利民等对19例合并肾积水男性SCI患者行尿道括约肌BTXA(“衡力”BTXA)注射。其中,对13例DSD患者采用BTXA 200 U溶于8 ml生理盐水,分点注射外括约肌;对逼尿肌外括约肌协同失调(DESD)合并逼尿肌膀胱颈协同失调的6例患者采用BTXA 200 U溶于12 ml生理盐水,分点注射膀胱颈及外括约肌。术后1个月,平均双肾最大肾盂分离宽度从39 cm降至11 cm,平均残余尿从187 ml降至54 ml,平均逼尿肌漏尿点压从776 cmH2O降至216 cmH2O,最大尿道压力从883 cmH2O降至574 cmH2O;除1例治疗无效外,其余患者治疗起效平均时间为95 d,疗效持续平均38个月[15]。Mall等[16]应用Botox 40 U注射,有效地治疗了1例脊髓脊膜膨出合并DSD的患者。
         2.1.2非神经源性DSDSteinhardt等[17]对1例诊断为非神经源性DSD的7岁患儿行Botox 20 U尿道括约肌注射,虽然患儿发生过反复尿道感染合并漏尿,但是疗效满意,随访18个月无漏尿复发。
         2.1.3排尿功能障碍Phelan等应用Botox 80~100 U注射治疗21例排尿功能障碍患者,其中12例为神经源性DSD、8例为盆底痉挛、1例为逼尿肌无收缩(依靠Valsalva手法排尿)。术前患者留置尿管或自行间歇导尿,术后20例排尿无需导尿,14例患者主观认为有改善[18]。Smith等报道了1例功能性尿道梗阻和逼尿肌无收缩患者,在耻骨阴道肌吊带术后发生尿潴留,经阴道尿道松解术治疗无效后行尿道括约肌Botox 80~100 U注射,疗效满意[19]。Kuo应用Botox 50 U注射治疗20例严重排尿困难和继发慢性尿潴留的排尿功能障碍的患者,其中马尾神经损伤和功能性排尿障碍各5例,周围神经病变6例,原因不明的逼尿肌障碍4例;这20例患者中有5例为逼尿肌活动低下,15例为逼尿肌无反射。判断疗效的主要指标:尿潴留患者通过腹压可自行的排尿,或者尿动力学检查参数如排尿压、最大尿流率、残余尿。注射后3个月的随访,其治疗成功率达90%[20]。Maria等对4例慢性非细菌性前列腺炎引起的排尿障碍患者行经会阴尿道外括约肌Botox 30 U的注射术,排尿时间、达最大尿流率时间均明显缩短,而排尿量、最大尿流率等无明显变化[21]。
        2.1.4下尿路疼痛Zermann等报道了Botox 200 U注射治疗11例慢性前列腺痛或盆底疼痛的患者,在疼痛症状缓解的同时,尿道外括约肌闭合压下降、残余尿量减少,注射2~4周后尿流率增加[22]。Giannantoni等报道了BTXA 200 U注射治疗14例(12例女性和2例男性)膀胱疼痛综合征的患者。术后1~3个月随访,12例(857%)患者的疼痛评分改善,尿频症状显著下降,膀胱容量明显增加,2例患者完全排空膀胱。术后未发现任何的不良反应发生[23]。
      2.2经尿道膀胱壁注射途径
        2.2.1神经源性膀胱过度活动症(OAB)Schurch等于2000年首次报道了经尿道膀胱壁BTXA(Botox 200 U,300 U)注射治疗31例SCI合并OAB的患者。在膀胱镜下注射时,分30个不同的点,避开膀胱三角区以预防膀胱输尿管返流的发生。6周后随访,17例可完全控制尿流,2例注射200 U的患者虽仍有尿失禁但症状得到中度改善,10例减少了抗胆碱药物用量,7例停止服用药物;尿动力学参数中,平均最大逼尿肌排尿压从656 cmH2O下降到350 cmH2O,平均最大膀胱容量从2963 ml增加到4805 ml;16周和36周后随访到的11例患者膀胱功能均呈进行性改善,其中7例可控制尿流,4例由于膀胱炎症发生轻度尿失禁[24]。SchulteBaukloh等对17例抗胆碱药物治疗失败,因脊髓脊膜膨出致神经源性逼尿肌过度活动症(NDO)的患儿,行膀胱壁Botox(12 U/kg,最大量300 U)注射。对比术前与术后2~4周发现,平均反射容量从950 ml增加到20145 ml,平均最大膀胱测压容量从13753 ml增加到21525 ml,平均最大逼尿肌压从5894 cmH2O下降到3975 cmH2O,逼尿肌顺应性从2039 ml/cmH2O增加至4518 ml/cmH2O,效果持续6个月[25]。在一项对200例NDO致尿失禁患者Botox 300 U注射的回顾性、多中心的欧洲研究,术后12周和36周随访,平均反射容量、平均最大膀胱测压容量均显著增加,平均排尿压下降;患者口服抗胆碱药物剂量减少甚至停用[26]。Radziszewski等报道了经尿道膀胱壁注射Dysport 300 U治疗12例特发性逼尿肌过度活动(IDO)患者,术后诸如尿频、尿急和尿失禁等症状得到改善,平均最大膀胱测压容积从3212 ml增加到4083 ml[27]。Loch等也报道了应用Botox 200 U治疗NDO和IDO患者获得了满意的疗效[28]。Verleyen等[29]报道了11例DO合并漏尿的患儿应用BTXA(Botox,125 U、250 U)治疗,术后膀胱容量增加,逼尿肌过度活动的收缩和尿急症状得到降低,只有1例需要间歇导尿1次/2周。廖利民等经尿道膀胱壁BTXA注射治疗NDO和神经源性尿失禁患者31例,术后3周,平均尿失禁从142次/d降至25次/d,平均充盈末逼尿肌压力从627 cmH2O降至171 cmH2O,平均导尿量从124 ml增至495 ml,平均最大膀胱测压容积从133 ml增至475 ml;平均起效时间68 d,疗效持续85个月;重复注射亦取得良好疗效[30]。最近,Thomas等采用前瞻性研究,对11例IDO和11例NDO(均对抗胆碱药物治疗耐药)患者行逼尿肌Botox 300 U注射,显著下降的观察指标包括:两组平均尿频分别从11次/d降到4次/d和从12次/d降到5次/d,两组平均夜尿均从3次/d降到1次/d,两组平均最大逼尿肌压分别从45 cmH2O降到29 cmH2O和40 cmH2O降到24 cmH2O,平均最大尿流率分别从30 ml/s降到14 ml/s和38 ml/s降到21 ml/s;明显增加的观察指标包括:两组平均最大膀胱测压容积分别从220 ml增到340 ml和190 ml增到410 ml,平均膀胱顺应性分别从20 ml/cmH2O增到55 ml/cmH2O和23 ml/cmH2O增到60 ml/cmH2O,平均残余尿分别从10 ml增到140 ml和30 ml增到240 ml;效果均持续5个月[31]。
          2.2.2尿频尿急综合症Zermann等对7例尿频尿急综合症患者,在抗胆碱药物治疗失败后,行经尿道膀胱三角区BTXA注射,其中4例膀胱容量增加、尿频减少[32]。
         2.2.3间质性膀胱炎Smith等报道了13例顽固的间质性膀胱炎患者,应用Botox或Dysport行膀胱内注射的结果:9例患者主观改善明显,效果持续平均372个月[33]。
       2.3前列腺注射途径Maria等对30例由于良性前列腺增生(BPH)致排尿功能障碍的患者,采用随机、安慰剂对照研究。将患者随机分为2组,每组15例。经直肠B超引导下,经会阴将Botox 200 U注射到前列腺两侧叶。术后1个月和2个月随访,治疗组的AUA症状评分、前列腺特异性抗原(PSA)、前列腺体积、残余尿量均下降,尿流率显著增加,而对照组无明显变化;2次随访的主观改善分别为73%和87%[34]。Doggweiler等观察到鼠前列腺BTXA注射可诱导细胞萎缩和凋亡,使前列腺重量减轻、体积缩小;认为可能是由于BTXA抑制了前列腺上皮副交感胆碱能神经的支配[35]。Chuang 等对成年雄性SD大鼠前列腺分别注射BTXA 5 U、10 U和20 U,1周后观察到前列腺发生萎缩,凋亡的细胞显著增多(12、16和22倍),增殖细胞减少(38%、77%和80%),α1肾上腺素能受体下降(13%、80%和81%),而雄激素受体无显著改变[36]。Chuang等还发现,犬类前列腺内注射BTXA同样引起前列腺萎缩,人类前列腺内注射BTXA可缓解膀胱出口梗阻[37]。
       2.4不良反应BTXA致死量为39~40 U/kg, Botox在泌尿外科注射一次不超过400 U,Dysport则不超过1000 U[38],因此注射后罕见不良反应发生。Dykstra和Sidi报道了3例SCI患者尿道外括约肌BTXA注射后发生轻度上肢肌无力,持续了2~3周[12]。Wyndaele和Van Dromme各报道了1例患者逼尿肌BTXA注射后,发生全身肌无力和上肢肌无力,持续了3个月[39]。逼尿肌局部注射时,可能产生对肉毒毒素的过敏反应或暂时性流感样的伴随症状。发生术后逼尿肌收缩无力和尿潴留等不良反应,可间歇导尿直至肉毒毒素起效。对于肌萎缩侧索硬化症等周围运动神经病变的患者、以及重症肌无力或LambertEaton综合征等神经肌肉接头功能失调的患者,应避免肉毒毒素治疗。氨基糖苷类药物例如庆大霉素可加强肉毒毒素的作用,发生神经肌肉无力,应避免此类抗生素的预防性使用[40]。孕妇以及哺乳期的妇女均应避免使用BTXA。某些情况下,BTXA重复注射引起耐药,但是发生率<5%[41]。
       2.5注射技术经会阴途径很难将BTXA准确地注入尿道外括约肌,更不能将其注入膀胱颈,因此临床应用受限。经尿道途径能够直视下行外括约肌或/和膀胱颈注射,相对较准确[15]。Karsenty等对24例神经源性逼尿肌过度活动尿失禁患者,采用前瞻性、随机、单盲研究,认为Botox在膀胱壁的扩散呈剂量依赖性;因此,Botox 300 U稀释成10 ml 注射10点(除外三角区)与稀释成30 ml注射30点(除外三角区)同样安全有效[42]。输尿管口附近注射可能会损毁上尿路功能。膀胱三角区穿刺可能会损伤粘膜下感觉神经丛,减弱感觉。另外,膀胱三角区的感觉神经支配复杂,BTXA的作用机理和效果分析较困难,因此注射时应尽量避开膀胱三角区[30,43]。但是,Lucioni A等发现,膀胱三角区注射BTXA和避开膀胱三角区注射BTXA的两组OAB患者,在症状评分和治疗效果方面无显著性差异[44]。

       3.结论BTXA在泌尿外科领域的应用还需要随机、双盲安慰剂对照研究,需要使用明确的尿失禁问卷评估患者生活质量,需要根据排尿日记和影像尿动力学评价治疗的效果,需要对膀胱去神经作用、尤其是对传入反射弧的作用进行观察,需要长期安全性数据的收集。BTXA在泌尿外科的应用取得极好的短期疗效,且不良反应自限、不威胁生命;但是,对于最佳剂量、注射量、注射方式、重复注射的长期效果及对膀胱壁特性的影响等问题,均应进行深入研究[4546]。

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