2018年12月13日 星期四
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糖尿病膀胱病变与下尿路症状
2006-01-05   作者:鞠彦合廖利民   来源:

  [关键词]糖尿病;糖尿病膀胱病变;下尿路症状;并发症;综述
中图分类号:R694;R587.2文献标识码:A文章编号:10069771(2005)11089002
[本文著录格式]鞠彦合,廖利民.糖尿病膀胱病变与下尿路症状[J].中国康复理论与实践,2005,11(11):890—891.

糖尿病的危害几乎都来自它的并发症,糖尿病膀胱病变(diabetic cystopathy, DCP)就是糖尿病在泌尿系统高发的并发症,在临床上可以产生下尿路症状(lower urinary tract symptoms, LUTS),对患者产生严重危害。
   1流行病学
美国疾病预防和控制中心报告大约有1800万人患有糖尿病,其发病率从1990年的49%增加到2000年的73%,增加了49%[1]。40年前已提出DCP的概念,但由于发病隐袭、症状多样以及诊断标准混乱,难以获得准确的发病率。随着对糖尿病患者膀胱功能重视程度的提高,特别是尿流动力学检查方法的应用,在许多无尿路症状患者中发现DCP,因此报道的DCP发病率有大幅提高,约为45%~85%[23]。DCP的发生率与患者的性别和年龄无关,而随糖尿病病程的增加而增加,有学者报道10年病程的发生率为25%,而45年病程的发生率大于50%[4]。
2发病机制及病理生理改变
2.1支配膀胱的神经病变迄今为止,糖尿病神经病变的发病机理尚不十分清楚,人们普遍接受的观点是:糖尿病神经病变的病因学是多方面的。已经提出的致病机理包括:糖代谢的改变、缺血、过氧化物诱导的自由基形成、神经营养因子的变化及受损的轴突运输等。
外周神经中含有醛糖还原酶,它将葡萄糖转化为山梨醇,此酶活性受血糖浓度的影响,血糖升高则活性增强,因此糖尿病时神经内的山梨醇大量积累,直接或间接引起神经损害。也有研究者认为,糖尿病神经病变是神经微血管发生动脉粥样硬化的结果[5]。有报道指出,在糖尿病动物不同组织中神经生长因子(NGF)减少,其受体p75NTR亦减少,从靶器官到感觉神经元的NGF逆向轴突运输消失。神经营养因子NT3 及胰岛素样生长因子(IGF)亦有所改变[6]。有研究认为,糖尿病引起传入神经的神经传导速率明显下降,感觉神经的的神经介质P物质含量下降,含P物质的感觉神经数量减少。
支配膀胱的神经来自两个方面,即来自骶髓部的副交感神经兴奋膀胱逼尿肌,来自胸腰脊髓的交感神经抑制膀胱逼尿肌。糖尿病会导致支配膀胱的神经发生病理改变,形态学上可以发现脊髓及其神经根萎缩或呈橡皮样变,神经胶质纤维化伴空泡变性,前角细胞萎缩而代之以脂肪组织;自主神经元染色质溶解,胞浆空泡变性及核坏死、呈念珠状或梭状断裂;外周神经髓鞘水肿、变性、断裂而脱落;轴突变性、纤维化、运动终板肿胀[5]。由于膀胱的传入及传出纤维损害,导致膀胱感觉受损和膀胱收缩功能障碍。进一步的研究显示,膀胱感觉受损与膀胱和腰骶背根神经节中NGF水平降低,导致Aδ和C纤维传入通路功能障碍有关[6]。膀胱收缩功能障碍的产生可能与胆碱能神经损害、胆碱乙酰转移酶活性下降、胆碱能M受体上调、G蛋白及信号传导异常等有关[78]。
2.2逼尿肌自身肌源性功能异常糖尿病膀胱患者早期可见逼尿肌细胞代偿性肥大,间质和胶原成分增多;晚期逼尿肌细胞萎缩、减少甚至消失,仅见大量的胶原和弹力纤维成分,膀胱菲薄呈无张力的囊状。糖尿病早期,膀胱肌肉条的长度张力关系研究表明,糖尿病对收缩功能无影响,长期糖尿病则使膀胱肌肉条对卡巴可、ATP及氯化钾的收缩反应降低。上述变化除神经因素外,多尿及慢性尿潴留对膀胱也产生了较大的影响[9]。
3诊断
通过对血糖、尿糖、葡萄糖耐量试验等不难对糖尿病做出诊断。但糖尿病膀胱尿道功能障碍起病隐匿,不易早期发现,当患者出现明显的下尿路症状时,多数患者已进入中晚期,因此早期诊断非常重要。如果糖尿病病程大于5年,血糖控制不佳,或者已经出现其他糖尿病神经病变,如阳痿、胃轻瘫、心脏功能紊乱等,应及早进行全面检查,尤其是尿动力学检查以助确诊。糖尿病膀胱的诊断应该建立在神经症状的病史、神经学检查和膀胱功能的评价上[10]。
糖尿病的初期,主要表现为排尿次数增多,单次尿量增加。随着糖尿病膀胱的出现,患者排尿次数逐渐减少,排尿间隔时间延长,每次尿量增加。早期可无明显的排尿困难,而以膀胱容量增大为主。进入病程中晚期后,随着逼尿肌收缩受损,出现排尿困难、残余尿,进而可出现上尿路损害、尿路感染等。
体格检查应注意会阴皮肤感觉,球海绵体肌反射,膝、跟腱反射以及本体感觉等提示周围神经病变的项目。报道显示,75%~100%的糖尿病周围神经病变的患者发展为膀胱病变[34]。
全面的尿动力学检查是对DCP进行客观评价的最主要手段,主要内容包括:尿流率和残余尿测定,膀胱压力容积测定,括约肌肌电图检查等。DCP的早期表现为膀胱的感觉减退,但不伴有逼尿肌反射异常,膀胱最大容量稍有增加但没有残余尿,这个阶段膀胱的功能尚处于代偿阶段[2,11]。到了晚期,由于病变的发展,膀胱功能发生失代偿,表现为尿流率显著下降,膀胱容量显著增加,逼尿肌反射低下或无反射,并伴有大量残余尿[2]。DCP的典型尿动力学改变为:①膀胱感觉功能受损:温度感觉障碍、初尿意及最大尿意膀胱容量增大、最大膀胱容量常大于600 ml;②排尿期逼尿肌收缩力减弱或无反射;③大量残余尿存在;④肌电图常见尿道外括约肌诱发电位潜伏期延长,球海绵体反射减弱甚至消失。此外还可有逼尿肌反射亢进[12]、低顺应性膀胱、膀胱感觉过敏[13]等表现,但其改变的原因是否与糖尿病有关尚无肯定的结果。
4治疗
DCP的根本原因是糖尿病代谢紊乱,是一种病程依赖性的糖尿病慢性并发症,因此处理上遵循的原则是早期诊断、重在预防。仔细监测糖尿病患者排尿症状和残余尿量,对预防继发于DCP的长期并发症非常重要。
DCP的发生与糖尿病病程及血糖控制状况密切相关,所以正规的糖尿病治疗,积极控制血糖对预防或延迟DCP至关重要。主要措施包括:饮食控制、适量运动、口服降糖药物治疗及正规胰岛素治疗。有学者调查发现,在进行口服降糖药物治疗的患者中,DCP的发生率为25%[4]。Saito等在动物实验中发现,胰岛素治疗可以抑制神经电刺激、ATP及乌拉胆碱等所致的膀胱体逼尿肌肌条的收缩反应,能够阻断和逆转糖尿病导致的膀胱损害[14]。
对于糖尿病膀胱功能障碍的治疗,主要是保守治疗,避免或减少残余尿量。治疗应根据尿流动力学检查所显示的膀胱尿道功能障碍的轻重选择合适的治疗措施。对于较轻的患者,可选择定时排尿和胆碱能受体激动剂;对于严重的患者可能需要间歇性导尿。由于DCP时膀胱感觉减退及容量增加,故早期训练并指导患者定时排尿,可以避免膀胱过度充盈,防止逼尿肌的进一步受损。不论有无尿意,每隔3~4 h主动排尿1次。排尿时需耐心等待,可用Crede法压迫下腹部,协助将尿液排尽。每次排尿过程可出现2~3次排尿现象,不要认为1次排尿即可排尽。
其他治疗措施根据着眼点不同,主要分为以下3个方面:
首先,促进支配膀胱尿道的神经功能恢复:糖尿病代谢紊乱增加了体内的肌醇消耗,使得外周神经中肌醇含量下降,补充肌醇可以防止和逆转糖尿病神经传导速率降低,保护Na+K+ATP酶免受损害。Hotta等[14]研究发现,应用醛糖还原酶抑制剂(如Niceritrol 、Fidarestat等)可以降低己糖醇的含量,增加组织中的肌醇浓度,从而增加Na+K+ATP酶活性,改善糖尿病对神经的损伤。弥可保即甲基维生素B12,可以参与物质的甲基转换以及核酸、蛋白质和脂类的代谢,并可以进入神经细胞中促进卵磷脂、核酸、蛋白质的合成,刺激轴突再生,修复损伤的神经,改善糖尿病神经病变的症状,增加神经传导速度[15]。Italiano(1990)和Paro(1994)均指出,神经节苷脂能够促进不同类型的自主神经细胞神经突触生长,保护肾上腺素能神经并且刺激神经的再生和预防受损神经的萎缩和退化,加速神经轴突的轴浆运输的作用。William(2001)提出神经生长因子的基因治疗或许会成为一种有效的治疗DCP的方法。这方面的研究很多,报道也不一致,有待于进一步研究。
其次,促进膀胱收缩。增强胆碱能神经递质的活性与作用,有利于增强逼尿肌的收缩力,减少残余尿。抗胆碱酯酶药物如新斯的明、溴吡斯的明等疗效尚不够理想。M受体激动剂如卡巴胆碱(carbachol)、氯贝胆碱(乌拉胆碱,bethanechol,urecholine)等与乙酰胆碱相似但不易被胆碱酯酶破坏,故作用时间较长。当患者残余尿量在100~500 ml时可以口服此类药。乌拉胆碱10~20 mg,2~3次/d,当残余尿维持在100 ml以下时停药。少数患者服药后会出现大汗,流涎,面色潮红或心动过速,此时可将剂量改为30~60 mg,每周2次口服。5羟色胺能使胆碱能传递变得容易,对于改善高血糖导致的膀胱尿道功能障碍有一定的治疗作用[16]。5羟色胺受体激动剂通过作用于神经元释放乙酰胆碱,增强胆碱能作用而促进膀胱平滑肌收缩能力恢复。西沙比利是一种新型5羟色胺受体激动剂,谢颖光等(1996)对24例患者治疗表明,西沙比利能增强逼尿肌的收缩强度,减少膀胱残余尿及排尿次数。此外,钙离子通道阻滞剂能够有效地阻断非胆碱能递质的传递,增强胆碱能递质的作用,改善相关症状和病理变化。Luheshi(1991)通过动物实验证实,硝苯地平治疗DCP有效。糖尿病代谢紊乱降低了膀胱组织内的ATP生成,从而影响了相应的离子泵的功能,导致膀胱收缩受损。补充ATP可能有助于保持Na+K+ATP酶和Ca2+Mg2+ATP酶等的活性,改善或缓解DCP受损的膀胱功能。
再次,降低尿道阻力。α受体阻滞剂可以选择性作用于后尿道、膀胱颈、前列腺部的α受体,解除膀胱颈及前列腺尿道部的痉挛,降低后尿道阻力,减轻DCP的一些相关症状[17]。对于大量残余尿保守治疗无效时,可以试行经尿道膀胱颈切开,以期降低尿道阻力,解决逼尿肌收缩无力不能有效开放膀胱颈的问题。但在施行该治疗时,须确定尿道外括约肌具有良好的关闭能力。近年有人提出,膀胱减容重建术能明显提高神经性膀胱的排尿效果,但远期疗效没有定论。
其他一些治疗措施如膀胱造瘘,因常引起感染,现逐渐少用。S3和S4的电刺激治疗尚待进一步总结经验。
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